蒲公英 - 制藥技術的傳播者 GMP理論的實踐者

 找回密碼
 立即注冊

QQ登錄

只需一步,快速開始

使用微信帳號登錄

使用微信帳號登錄

查看: 6681|回復: 34
打印 上一主題 下一主題
收起左側

[法規與信息] 注射劑“一致性評價”工作的思考

  [復制鏈接]
藥徒
跳轉到指定樓層
樓主
發表于 2018-4-25 16:37:26 | 只看該作者 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式
本帖最后由 xhefforts 于 2018-4-25 16:40 編輯

注射劑“一致性評價”工作的思考

政策方面:根據國家藥監總局CFDA要求,關于仿制藥一致性評價出臺了一系列文件,下定決心5-10年要完成一致性評價;
公司方面:為了保住產品批件,保住市場。前3家通過的企業,才有競爭優勢,如進醫保目錄,進招標目錄,自主定價等,所以公司必須趕在前面,完成一致性評價。
關鍵需制定“一致性評價”的實施方案,然后逐步推進,大概提綱如下:
第一步:擬開展品種的篩選;
篩選產品時需考慮該產品的市場空間、產品優勢等,如即將或已淘汰產品、沒有市場前景的產品基本不考慮。并結合公司目前各產品銷售情況,綜合考慮。
第二步:參比制劑(原研藥品)的檢索和備案;
自行或者委外進行產品原研制劑(參比制劑)檢索,確定好參比制劑后,就需要對參比制劑進行備案(備案工作流程參照CFDA或CDE文件執行),并自行或者委外進行參比制劑采購(CFDA或CDE有相關指導文件)。所需采購樣品的數量,需要綜合考慮整個“一致性評價”研究過程中需要的量,確定一個合理的采購量。
第三步:針對具體品種詳細研究方案的制定;
研究方案的確定,應參考CFDA指導文件來,如《關于公開征求《已上市化學仿制藥(注射劑)一致性評價技術要求》意見的通知》等,主要涉及處方研究(原料、輔料)、工藝研究(含工藝驗證)、藥學研究(質量控制、雜質研究、穩定性)、安全性研究、藥包材相容性研究、膠管相容性研究(如使用)等、無參比制劑的還應進行臨床有效性研究(涉及到臨床備案)。
另,無參比制劑的營養支持性注射劑“臨床有效性”是否需要開展,需要咨詢專家定奪。(營養支持和體液平衡等領域的產品,制劑組方均是參照正常生理指標而確定的。)
所有研究內容,都應當與參比制劑(原研藥品)進行充分的對比試驗。
方案的確定后,自己團隊能開展的工作,自己開展,不能開展的工作就應當尋找最適合的合作單位或團隊進行合作。最終完成一致性評價工作。
注射劑一致性評價研究的基本內容和口服固體制劑基本上是一樣的。區別主要體現在以下幾個方面:
1)處方、包材
注射劑重點關注的是原輔料的微生物(死的、活的)、溶解性和相容性;藥包材重點關注的是相容性。
其他基本和口服固體制劑類似。
2)工藝
注射劑重點關注的是滅菌工藝(滅菌條件的研究和選擇、滅菌驗證)、容器密封性驗證、內包材熱原去除驗證、生產工藝驗證、生產過程中使用的容器與藥液的相容性、過濾器的相容性等。
其他基本上和口服固體制劑類似。
3)質量控制研究
注射劑重點關注的雜質譜的研究,雜質的嚴格控制(有機雜質、無機雜質、遺傳毒性雜質、異構體等)。另質量標準制訂應科學、全面,可以反映其質量與參比制劑的一致性。
研究內容包含但不局限于下表所列(設計研究方案時可參考):
.原研產品及參比制劑信息
1.1原研產品信息
1.1.1 原研上市狀態
□國外上市 □停產/□撤市(是否提供原因 □是 □否)
□進口 □原研地產化  □停產/□撤市(是否提供原因 □是 □否)
1.1.2原研生產企業
2.1.3原研持證商
1.1.4原研上市國家
(地區)
2.1.5原研上市時間
1.2參比制劑信息
1.2.1參比制劑
□原研產品   □歐美日獲準上市并獲得參比制劑地位的產品
□總局公布目錄產品   □其他說明
1.2.2參比制劑通用名稱及規格
1.2.3 參比制劑批號
1.2.4參比制劑來源證明
(1)一次性進口批件
□提供 □未提供 □不適用
(2)購買發票
□提供 □未提供 □不適用
(3)贈送證明
□提供 □未提供 □不適用
(4)說明書/標簽/樣品照片
□提供 □未提供
1.2.5 參比制劑的質量考察
1.2.5.1 是否考察了關鍵質量屬性
(1)性狀
□是 □否
(2)有關物質
□是 □否
(3)含量
□是 □否
(4)其他
□是 □否
(5)BE試驗/臨床有效性試驗
□是 □否    □不適用
、產品研究信息
2.1 原輔包質量控制
2.1.1 原料藥
2.1.1.1批準證明文件
2.1.1.2質量標準
2.1.1.3檢驗報告
□全部提供 □部分提供或未提供   □其他
□全部提供 □部分提供或未提供
□全部提供 □部分提供或未提供
2.1.2是否對原料藥的質量進行充分研究與評估
□是    □否
備注:必要時修訂有關物質檢查方法,增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內毒素、微生物限度等檢查,并提供相關的驗證資料,以滿足注射劑工藝和質量的控制要求;同時需關注對元素雜質和遺傳毒性雜質的研究和評估。
2.1.3輔料
2.1.3.1批準證明文件
2.1.3.2質量標準
2.1.3.3檢驗報告
□全部提供 □部分提供或未提供   □其他
□全部提供 □部分提供或未提供
□全部提供 □部分提供或未提供
備注:輔料應符合注射用要求。除特殊情況外,應符合現行中國藥典要求。
2.1.4藥包材
2.1.4.1批準證明文件
2.1.4.2執行標準
2.1.4.3檢驗報告
□全部提供 □部分提供或未提供   □其他
□全部提供 □部分提供或未提供
□全部提供 □部分提供或未提供
2.1.5是否開展藥包材相容性研究(藥包材及膠塞等密封件)
□是    □否
備注:注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合總局頒布的包材標準。不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃。
根據產品特點選擇合適的包裝材料,并根據影響因素試驗、加速試驗和長期試驗研究結果確定所采用的包裝材料和容器的合理性。建議在穩定性考察過程中增加樣品倒置考察,以全面研究內容物與膠塞等密封組件的相容性。
按照《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(試行)》等相關技術指導原則開展包材相容性研究。
注意根據產品特性和臨床需求選擇合理的包材尺寸。
2.2處方工藝研究(制劑再研發)
2.2.1處方
2.2.1.1原料藥是否進行了與制劑性能相關的關鍵理化性質的研究
□是    □否
2.2.1.2是否提供了處方組成變更的原因
□是 □否 □不適用
2.2.1.3是否結合制劑特點對輔料作用和合理性進行分析
□是 □否
2.2.1.4是否進行了原輔料相容性研究
□是 □否
2.2.1.5是否對比參比制劑進行了處方篩選優化研究
□是 □否 □不適用
2.2.1.6是否有過量投料
□是
□提供了必要性合理性研究資料
□未提供必要性合理性研究資料
□否
備注:注射劑仿制藥中的輔料種類和用量通常應與參比制劑相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的95%-105%。如附帶專用溶劑,應與參比制劑的專用溶劑處方一致。
申請人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑(含常規的pH調節劑)或抗氧劑不同的處方,但需標注不同之處,闡述選擇的理由,并研究證明上述不同不影響所申請產品的安全性和有效性。
輔料的濃度或用量需符合FDA IID數據庫限度要求,或提供充分依據。
過量投料(overage):建議參考ICH Q8相關要求。
2.2.2 生產工藝
2.2.2.1是否提供了生產工藝主要變更的原因
□是     □否 □不適用
2.2.2.2是否進行了工藝篩選研究
□是    □否     □不適用
2.2.2.3生產工藝變更前后差別和優勢對比
□提供   □未提供 □不適用
2.2.2.4是否進行了滅菌工藝的研究和選擇
□是    □否     □不適用
2.2.2.5仿制藥是否與原研藥品過量灌裝情況保持一致,如不一致是否提供了合理性論證材料
□是    □否     □不適用
□是    □否     □不適用
2.2.2.6生產工藝不建議使用活性炭,為有效除去熱原(細菌內毒素),是否有對原輔包、生產設備等的控制措施
□是    □否     □不適用
2.2.2.7是否開展了過濾器析出物研究、相容性研究、吸附研究
□是    □否     □不適用
2.2.2.8是否根據溶液特點對膠管等直接接觸藥液的容器進行了相容性研究
□是    □否     □不適用
2.2.2.9是否提供了中試以上規模的生產工藝,包括操作流程、工藝參數和范圍
□是     □否
2.2.2.10是否提供了主要的生產設備信息
□是     □否
2.2.2.11是否明確了關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數
□是    □否
2.2.2.12關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數是否有依據
□是    □否
2.2.2.13是否提供了中間體/半成品的控制標準
□全部提供  □未提供
2.2.2.14藥品終端滅菌工藝驗證報告
□提供   □未提供 □不適用
2.2.2.15 直接接觸藥品的內包材的除熱原驗證或供應商出具的相關證明資料
□提供   □未提供 □不適用
2.2.2.16包裝容器密封性驗證資料
□提供   □未提供 □不適用
2.2.2.17保持時間(含化學和微生物)驗證資料
□提供   □未提供 □不適用
2.2.2.16生產工藝驗證報告(含工藝驗證方案)
□提供   □未提供 □不適用
2.2.2.17現行生產規模及其依據
□提供   □未提供
2.2.2.18臨床有效性試驗/ BE試驗樣品的批生產記錄
□提供   □未提供    □不適用
2.2.2.19臨床有效性試驗/ BE試驗樣品的生產批量
□符合規定 □不符合規定★  □不適用
備注:注冊批樣品應在商業化生產線上生產,批量應符合文件要求。
2.3 質量研究與控制
2.3.1 有關
物質
2.3.1.1活性成分來源雜質研究分析資料:
□提供 □未提供
2.3.1.2輔料來源雜質研究分析資料:
□提供 □未提供 □不適用
2.3.1.3降解雜質研究分析資料:
□提供 □未提供★
2.3.1.4與參比制劑的雜質譜對比研究資料
□提供 □未提供★
2.3.1.5超鑒定限雜質的定性研究及限度控制
□提供 □未提供★ □無超限雜質
2.3.1.6分析方法的來源與依據         
□提供 □未提供
2.3.1.7分析方法的驗證資料
□提供  
    □基本全面 □缺項較多
□未提供★
2.3.1.8遺傳毒性雜質的研究與控制
□研究并列入   □研究未列入
□未研究★ □不適用
2.3.1.9是否存在異構體并對其研究,判定是否訂入標準
□研究并列入   □研究未列入
□未研究★ □不適用
2.3.1.10元素雜質的研究與控制
□研究并列入   □研究未列入
□未研究★ □不適用
2.3.1.9 與ICH成員國藥典/中國藥典標準方法對比
□是 □否
□未收載
2.3.2含量
測定
2.3.2.1分析方法的來源與依據
□提供       □未提供
2.3.2.2分析方法學驗證資料
□提供
     □基本全面 □缺項較多
□未提供★
2.3.2.3與ICH成員國藥典/中國藥典的對比
□提供       □未提供
□未收載
2.3.3其他項目
□研究并列入  □研究未列入 □未研究
2.3.4是否與參比制劑進行全面的質量對比分析
□是 □否
2.3.5批檢驗報告
2.3.5.1不少于三批連續生產驗證批或生產批樣品的檢驗報告□提供 □未提供
2.3.5.2 臨床有效性試驗/BE試驗樣品的自檢報告及圖譜      □提供 □未提供
2.3.6對照品
2.3.6.1 □中檢院對照品
□國外法定對照品
3.3.6.1.1標簽/樣品照片/說明書
□提供    □未提供
2.3.6.2 □外購對照品
3.3.6.2.1結構確證資料□提供□未提供
3.3.6.2.2標定賦值資料□提供□未提供
2.3.6.3 □自制對照品
3.3.6.3.1制備工藝資料□提供□未提供
3.3.6.3.2結構確證資料□提供□未提供
3.3.6.3.3標定賦值資料□提供□未提供
2.4 穩定性研究
2.4.1穩定性研究樣品批量及考察時間
2.4.1.1如改變處方工藝
     批量是否符合要求:
     穩定性考察時間:
□是    □否★      □不適用
加速試驗6個月 □是  □否★ □不適用
長期試驗≥12個月 □是 □否★ □不適用
2.4.1.2如未改變處方工藝
     穩定性考察時間:
長期試驗   □是    □否   □不適用
2.4.2影響因素
試驗
□提供 □未提供
2.4.3加速試驗
條件:□40℃±2℃/RH 75%±5%
□其他      ℃/RH% 是否提供依據   □是   □否
是否提供了三批樣品   □是 批號:
                     □否
2.4.4長期試驗
條件: □25℃±2℃/RH 60%±5% /□30℃±2℃/RH65%±5%
□其他       ℃/RH%  是否提供依據   □是   □否
是否提供了三批樣品   □是 批號:
                     □否
備注:對低溫下可能不穩定的注射劑建議進行低溫試驗和凍融試驗;注射劑穩定性研究的加速試驗、長期試驗應在符合GMP條件下進行,可綜合考慮申報注射劑產品的特點,如產品規格、容器、裝量、原輔料濃度等,按照CFDA發布的相關技術指導原則并參考ICH Q1設計穩定性研究方案,考察在貯藏過程中易發生變化的,可能影響制劑質量、安全性和/或有效性的項目。若注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料,在穩定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。穩定性考察初期和末期進行無菌檢查,其他時間點可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整測試方法(例如壓力/真空衰減等)進行檢測,并進行方法學驗證。根據穩定性研究結果,參考參比制劑信息確定貯藏條件,仿制藥的穩定性應不低于參比制劑。
2.4.5是否缺乏重要質量考察指標
□是★ 未考察項目:
□否
2.4.6長期試驗在擬定效期內考察指標是否出現顯著變化
□是★
□否
2.4.7長期試驗是否出現超鑒定限雜質
□是
□進行定性研究 □未進行定性研究★
□否
2.4.8有關物質相關圖譜
□提供   □部分提供   □未提供★
2.4.9含量測定相關圖譜
□提供或部分提供    □未提供
□不適用
2.4.10貯存條件是否與參比制劑一致
□是
□否
□有數據支持   □無數據支持且無分析論證
2.4.11 后續穩定性研究承諾和穩定性研究方案(適用于處方、工藝有改變的品種)
□提供   □未提供
□不適用

第四步:具體品種方案實施及過程中的監督檢查和完成后的審查;
自己團隊能審查的就自己審查,自己團隊不能審查的,就需要尋找最適合的合作單位進行聯合審查。
第五步:整理研究材料,申報。

:參考網站
一、參比制劑的選擇
如果原研藥品和國際公認的同種藥物均未在國內上市,可選擇在歐盟、美國、日本上市并被列為參比制劑的藥品。這些藥品可通過《橙皮書》查詢并作參考。
1)美國《橙皮書》:https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/index.cfm
二、“RLD(Reference Listed Drug)”一欄標注為YES作為參比制劑。
2)日本《橙皮書》:http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search/search_e.cgi
標注為“*”或“+”的產品作為參比制劑。
• 以(*)表示開展了臨床試驗研究的原研藥作為參比制劑。
• 以(+)表示已與原研藥進行了生物學等效性試驗確認的不同劑型或含量規格不同的劑型,并建立了適當的溶出試驗, 也可作為參比制劑。
二、國外上市藥品說明書查詢
1 美國
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/  查詢藥品規格,廠家
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/index.cfm  查詢藥品說明書和標簽式樣
http://www.drugfuture.com/fda-ndc/  美國藥品NDC(國家藥品編碼)與藥品說明書數據庫
2 日本
https://search.yahoo.co.jp/ 檢索藥品日文名  https://www.yahoo.co.jp/  
http://www.info.pmda.go.jp/psearch/html/menu_tenpu_base.html  查詢藥品說明書
http://moldb.nihs.go.jp/jan/ 用英文通用名查詢到在日出國上市或者某些曾經上市藥物的日文名稱
http://www.cde.org.cn/recommend.do?method=getList cde翻譯日本藥品的溶出度數據集
https://www.jstage.jst.go.jp/browse  日文文獻專門網站
http://www.pmda.go.jp/ 獨立行政法人  醫藥品醫療器械綜合機構
http://www.mhlw.go.jp/  日本厚生勞動省申報信息查詢
3 歐洲
http://vet.eudrapharm.eu/vet/searchbykeyword.do  歐洲藥品規格等查詢
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/medicines/medicines_landing_page.jsp&mid=歐盟上市藥品查詢
http://www.medicines.org.uk/emc/英國上市藥品查詢

三、國內其他網站
https://db.yaozh.com/orangebei   已備案參比制劑查詢(收費,可查部分)
http://www.nifdc.org.cn/fzy/CL0843/  中檢院參比制劑板塊(可查詢參比制劑備案情況)
http://www.cde.org.cn/news.do?method=news_index_yzxpj  CDE通過一致性評價產品公示
http://www.cde.org.cn/news.do?method=news_index_yzxpj  CDE一致性評價工作問題匯總

QQ截圖20180425163056.jpg (91.05 KB, 下載次數: 2)

QQ截圖20180425163056.jpg

點評

大上海  建議:以附件形式有償或無償上傳,順便也整個金幣或回復可下載。  發表于 2018-4-28 16:33

本帖被以下淘專輯推薦:

分享到:  QQ好友和群QQ好友和群 QQ空間QQ空間 騰訊微博騰訊微博 騰訊朋友騰訊朋友
收藏收藏16 分享分享1 分享淘帖2 好評好評 差評差評
回復

使用道具 舉報

藥徒
推薦
發表于 2018-5-2 10:03:31 | 只看該作者

匯總了下

本帖最后由 冷雪清風 于 2018-5-2 10:21 編輯

把這個匯總了下,大家可以下載,群主也可以自己設置權限哦

注射劑“一致性評價”工作的思考.pdf

678.16 KB, 下載次數: 242, 下載積分: 金幣 -1

點評

Sarah  有心了。  詳情 回復 發表于 2018-5-2 14:26
回復 支持 1 反對 0

使用道具 舉報

藥徒
沙發
發表于 2018-4-25 18:47:31 | 只看該作者
回復 支持 反對

使用道具 舉報

藥生
板凳
發表于 2018-4-26 06:03:49 | 只看該作者
學習一下啦,謝謝提供分享。
回復 支持 反對

使用道具 舉報

藥徒
地板
發表于 2018-4-26 08:16:47 | 只看該作者
寫的很詳細啊。。。
回復 支持 反對

使用道具 舉報

5#
發表于 2018-4-28 09:07:03 | 只看該作者
很全面。
回復 支持 反對

使用道具 舉報

藥徒
6#
發表于 2018-4-28 14:43:27 | 只看該作者
長見識,謝謝
回復 支持 反對

使用道具 舉報

藥徒
7#
發表于 2018-4-28 14:44:48 | 只看該作者
回復 支持 反對

使用道具 舉報

8#
發表于 2018-4-29 13:07:46 | 只看該作者
謝謝分享,很全面 ,收藏了
回復 支持 反對

使用道具 舉報

藥生
9#
發表于 2018-4-29 18:47:54 | 只看該作者
一致性評價,工作如火如荼。
回復 支持 反對

使用道具 舉報

11#
發表于 2018-5-2 14:24:51 | 只看該作者
必須給個贊,很用心的整理的資料,有幫助。
回復 支持 反對

使用道具 舉報

12#
發表于 2018-5-2 14:26:06 | 只看該作者
冷雪清風 發表于 2018-5-2 10:03
把這個匯總了下,大家可以下載,群主也可以自己設置權限哦

有心了。
回復 支持 反對

使用道具 舉報

藥生
13#
發表于 2018-5-2 14:57:12 | 只看該作者
一致性評價,值得重視。
回復 支持 反對

使用道具 舉報

14#
發表于 2018-5-2 15:16:12 | 只看該作者
非常謝謝分享
回復 支持 反對

使用道具 舉報

15#
發表于 2018-5-3 08:57:30 | 只看該作者
感謝分享,總結的非常系統詳細,非常棒的資源!
回復 支持 反對

使用道具 舉報

16#
發表于 2018-5-3 10:13:42 | 只看該作者
沒有接觸過這一塊,但可以看出很詳細,樓主很用心,
很感謝
回復 支持 反對

使用道具 舉報

17#
發表于 2018-5-22 14:19:44 | 只看該作者
樓主總結的不錯,要好好研究學習下
回復 支持 反對

使用道具 舉報

18#
發表于 2018-5-25 13:20:32 | 只看該作者
感謝分享,,非常棒的資源
回復 支持 反對

使用道具 舉報

19#
發表于 2018-5-26 09:50:45 | 只看該作者
收藏了,很棒!謝謝樓主
回復 支持 反對

使用道具 舉報

20#
發表于 2018-5-29 17:49:45 | 只看該作者
謝謝分享。!
回復 支持 反對

使用道具 舉報

您需要登錄后才可以回帖 登錄 | 立即注冊

本版積分規則

×友情提示
1、無權下載附件會員可能原因:1.“待驗證用戶組“,請點擊注冊郵箱里面收到的確認郵件即可; 2.作者設定權限的,提高用戶組級別即可
2、對本站的任何疑問或合作需求,請聯系微信tank066,關于怎樣提高用戶組/積分:http://www.883555.live/thread-6764-1-1.html
3、注冊用戶在本社區發表、轉載的任何作品僅代表其個人觀點,不代表本社區認同其觀點。
4、如果存在違反國家相關法律、法規、條例的行為,我們有權在不經作者準許的情況下刪除其在本論壇所發表的文章。
5、所有網友不要盜用有明確版權要求的作品,轉貼請注明來源,否則文責自負。

QQ|手機版|蒲公英|ouryao|蒲公英 ( (京)-非經營性-2014-0058 京ICP備14042168號 京ICP證150354號 )

GMT+8, 2020-1-2 20:48 , Processed in 0.577431 second(s), 119 queries .

Powered by Discuz! X3.2

© 2001-2012 Comsenz Inc.

返回頂部 初学者打麻将视频教程