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[其他] 為什么在新藥篩選中要研究藥物能否透過血腦屏障?

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藥徒
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樓主
發表于 前天 09:41 | 只看該作者 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式
本帖最后由 大呆子 于 2019-12-31 10:29 編輯

血腦屏障是由毛細血管內皮細胞單層組成的,完整的血腦屏障可以保護大腦免受多種潛在毒性化合物的侵害從而維持腦內穩態,體外構建的血腦屏障模型可以用于高通量藥物篩選模型的建立。對于抗神經系統疾病的藥物研發來說,由于此類藥物只有很小一部分能夠透過血腦屏障,所以很難在腦中達到治療濃度,從而導致藥物不能最終應用于臨床。因此倘若要使藥物在腦組織中發揮作用,首先藥物要必須能夠透過或繞過血腦屏障,并在腦組織外液中達到有效的濃度,制成前藥是增加中樞神經系統藥物透過血腦屏障常用的一種方法。

血腦屏障(BBB)是由腦內毛細血管的內皮和內皮細胞之間的緊密連接、基膜以及神經膠質細胞突起構成,且內皮細胞表面沒有窗孔、吞飲小泡極少。由于這些結構特點,使大部分藥物無法進入腦內發揮藥理作用,只有一些相對分子質量極。<500),具有脂溶性及電負荷中性的分子才容易經被動擴散穿過BBB。藥物不夠透過血腦屏障或者通過量不足以控制疾病,增加劑量毒性遞增等,這些對于腦部疾病藥物的研發是非常不利的。因此構建血腦屏障體外模型來建立藥物篩選模型意義重大。

而且對于腦部疾病藥物的篩選來說,動物實驗可以用于驗證藥物的療效以及毒性,也能夠較好的反應給藥后藥物在體內的吸收及消除過程。但是通過動物實驗來從細胞及分子水平研究藥物的作用機制難度較大,因此在動物體內的研究存在多種干擾因素且研究成本較高,不利于藥物研發早期的快速篩選。美迪西生物醫藥在抗腫瘤、免疫性疾病、抗炎、心血管疾病、鎮痛和糖尿病等研究領域建立了相對成熟的藥物篩選模型,既包括微量、快速、高自動化的新型高通量初篩模型,又包括深入篩選的各級復篩模型,形成了高效、多層次的新藥篩選平臺。

而體外的藥物篩選模型對于新藥篩選來說效率高且花費少,能夠滿足候選藥物高通量篩選及藥物跨血腦屏障轉運研究的需求。在構建好體外血腦屏障模型之后,還需要研究使藥物透過血腦屏障的方法,前藥設計是其中的方法之一。

前藥設計是在現有藥物的基礎上進行機構修飾,目的在于提高藥物的生物利用度、增加藥物的穩定性、減小毒副作用和促使藥物長效化等。為了增加藥物的親脂性使其容易透過血腦屏障,將藥物的-OH,-NH2,-COOH結構進行酯化、酰胺化等制成前藥,進入中樞神經系統后,其親脂性基團被水解而釋放出有活性的藥物。如解磷啶為季銨型有機磷中毒的解毒劑,極性大不易進入中樞神經系統,將其氫化為二氫解磷啶,為叔胺型藥物容易透過血腦屏障,進入中樞神經系統,在腦內迅速轉化為解磷啶,腦內濃度比服用解磷啶高13倍,本方法成為改善季銨鹽類藥物在全身及特定部位吸收的有效方法。

但是簡單的前藥仍然會受到某些重要條件的限制,如:

(1)增加脂溶性可以改善透過血腦屏障的同時,也會增加了被其他組織的攝取,這種無選擇性的運送作用強大的藥物如細胞毒藥物時會引起非靶向部位毒性的不利因素。

(2)增加脂溶性也容易促使藥物容易進入中樞神經系統,但是外溢也增多而不能久留,生物活性會消失迅速;瘜W給藥系統(CDS系統)是一種前體藥物系統,它克服了前體藥物由于脂溶性強進入中樞神經系統后易被排除的缺點。

(3)前藥可以由一種途徑轉變為有作用的藥物,但是也可能會有其他如今使它產生有毒性的物質。因此在考慮將活性藥物制成前藥時需要考慮它的一些不足之處。

總之構建體外血腦屏障模型,并研究藥物通過血腦屏障的轉運,增加腦內的藥物濃度,提高藥物的生物利用度的方法,在腦部藥物研發的新藥篩選中作用較大。目前研究者們已經在血腦屏障結構及功能方面的研究也已經有了一定的深度,但是由于機體構造的復雜性,血腦屏障不是一個靜態的屏障,而是受多種信號調節、多種因素影響的動態選擇性屏障,因此血腦屏障的結構功能特性還有待研究人員進一步的探索和發現。


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藥生
沙發
發表于 前天 10:27 | 只看該作者
雖然受眾少,但論壇需要這類文章
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藥生
板凳
發表于 前天 10:33 | 只看該作者
謝謝提供分享
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藥徒
地板
發表于 前天 14:05 | 只看該作者
感謝分享。!
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藥生
5#
發表于 前天 17:01 | 只看該作者
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